C. Pignata, T. Broccoletti, E. Cirillo
Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Il deficit selettivo di IgA (IgAD) è la più comune immunodeficienza umorale primitiva. Il deficit si definisce totale se i valori di IgA sono inferiori a 5 mg/dl, in presenza di normali valori di IgG e IgM, in bambini al di sopra di 4 anni, mentre si definisce parziale quando i valori di IgA sono compresi tra i 5 mg/dl e il valore medio per età - 2 DS. L’incidenza della malattia varia tra 1:400 a 1:15.000 nelle differenti popolazioni. La componente di IgA secretorie rappresenta il principale strumento di difesa nel mantenimento dell’omeostasi mucosale. La maggior parte degli individui affetti da tale patologia è tuttavia asintomatica e il difetto di IgA rappresenta un reperto occasionale. Circa un terzo dei pazienti manifesta infezioni prevalentemente a carico delle mucose, allergie o malattie autoimmuni. I principali organi coinvolti nelle infezioni sono quindi il tratto respiratorio e quello gastroenterico. E’ stata inoltre dimostrata l’attiva secrezione delle IgA anche in altri fluidi biologici quali la bile, il succo pancreatico e il liquido sinoviale, dove potrebbero giocare un ruolo importante nei meccanismi di difesa.
I patogeni responsabili delle infezioni ricorrenti respiratorie sono prevalentemente i batteri capsulati extracellulari (H. Influenzae, Str. Pneumoniae). Va sottolineato che le infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) rappresentano un problema molto comune in età pediatrica, ma solo in rari casi esse sono riconducibili ad un difetto di IgA. Nella maggior parte dei casi, invece, esse sono ascrivibili a cause ambientali o ad inesperienza antigenica del sistema immunitario. Non sorprende, quindi, che le IRR siano particolarmente frequenti quando i piccoli iniziano a frequentare la scuola. A differenza delle sindromi maggiori da immunodeficienza primitiva, il bambino con IRR e deficit di IgA non va incontro a gravi infezioni sistemiche o a carico di distretti diversi da quello respiratorio o gastrointestinale. Inoltre, le infezioni riguardano prevalentemente le alte vie con un tipico andamento recidivante con ricorrenza stagionale. Le infezioni gastrointestinali nei bambini con deficit di IgA possono essere causate da salmonella o da giardia, quest’ultima spesso di difficile diagnosi e con tendenza alla cronicizzazione. La prevalenza di malattie allergiche, quali asma, rinocongiuntivite, orticaria, dermatite atopica e allergie alimentari, è maggiore nei pazienti con deficit di IgA rispetto alla popolazione normale, oscillando tra il 6 ed il 22%. Le malattie autoimmuni associate al deficit di IgA includono porpora trombocitopenica immune (PTI), anemia emolitica, artrite reumatoide, LES, tiroidite, vitiligine, celiachia e diabete. Globalmente la prevalenza delle manifestazioni autoimmuni nei pazienti con deficit di IgA varia dal 7 al 36% nelle differenti coorti di pazienti. Per quanto concerne la patogenesi delle autoreazioni in questo gruppo di pazienti, non è stato ancora definitivamente elucidato il meccanismo. Un disordine immunologico più complesso potrebbe essere alla base sia di IgAD sia delle altre malattie immunologiche, quali il Diabete tipo I (IDDM1) e la malattia celiaca. Deficit di IgA, celiachia e IDDM1 condividono, infatti, particolari aplotipi del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) sul cromosoma 6, quali HLA-A1, B8, DR3. Tale associazione non rappresenta un meccanismo diretto di malattia ma più probabilmente una generica predisposizione. Un recente studio ha dimostrato la possibile associazione con geni del MHC di classe III in linkage disequilibrium con quelli di classe I e II. La regione contiene circa 70 geni noti, alcuni dei quali (C4A, C4B, C2, HSP70, TN Fα e β) espressi da cellule della linea linfoide e mieloide, con potenziale ruolo nelle risposte immuni innata e adattativa.
Sebbene tale disordine sia spesso sporadico, sono stati talvolta segnalati casi familiari che sembrano suggerire una base monogenica della malattia in accordo con recenti evidenze scientifiche. La modalità di trasmissione in questi casi non è tuttavia chiara, essendo stati identificati pedigree con probabile trasmissione AD o AR. Nei rari casi familiari sono state talora identificate le basi genetiche di tale patologia che appaiono condivise con la Immunodeficienza Comune Variabile (CVID). IgAD e CVID possono, inoltre, coesistere nell’ambito della stessa famiglia associate a mutazioni del gene TACI, che codifica per un membro della famiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF). Individui con mutazioni
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del gene, non sono in grado di produrre IgA, e talvolta anche IgG, in risposta al legame con APRIL, con conseguente deficit di switch isotipico. In alcuni casi è stato descritto che l’esordio di una CVID possa avvenire in età pediatrica con un difetto di IgA selettivo. Tale dato testimonia un possibile legame tra le 2 malattie.
Un esiguo gruppo di pazienti con IgAD presenta ulteriori alterazioni immunologiche, quali il deficit di sottoclassi IgG o alterazioni dei linfociti T.
Nel periodo 1994-2009, sono stati identificati nel nostro centro di Immunologia pediatrica 79 casi di deficit di IgA. In 4 famiglie sono stati identificati almeno 2 soggetti affetti (fratelli di I grado) ed in un caso i genitori erano consanguinei. Le manifestazioni cliniche principali nei casi familiari sembrano essere più gravi e prevalentemente rappresentate da IRR a carico non solo delle alte ma anche delle basse vie aeree. In un caso le manifestazioni respiratorie si complicavano con bronchiectasie radiologicamente documentate, mentre 3/8 (37%) presentano evidenze clinico-sierologiche di autoimmunità (celiachia, LES, asma allergico, reazioni avverse a farmaci). Tutti presentavano familiarità per disordini autoimmuni (nonni, genitori, cugini), in particolare per LES, tiroidite e rinite allergica. In un unico caso coesisteva lieve ipogammaglobulinemia. E’ pertanto ipotizzabile che sia sotto il profilo clinico che patogenetico il disordine familiare debba essere tenuto distinto dal deficit isolato.
Attualmente non esiste un trattamento specifico per IgAD. Le infezioni batteriche richiedono trattamenti con opportuni antibiotici. Utile la fisioterapia respiratoria soprattutto nei casi di ricorrenza delle infezioni a carico delle basse vie.
Spettro delle infezioni e manifestazioni autoimmuni in pazienti con IgAD familiare
Manifestazioni Totale Sesso F/M 2/8 Sinusite 0/8 Oma 2/8 Polmonite 3/8 Bronchite/IRR 5/8 Diarrea cronica 1/8 Bronchiectasie 1/8 Asma 3/8 Dermatite atopica 0/8 Rinite/congiuntivite 1/8 Orticaria 0/8
Allergia a farmaci e alimenti 2/8
Malattie autoimmuni 1/8
Familiarità per disordini autoimmuni 8/8
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