E. Salvatici
Clinica Pediatrica, Ospedale S. Paolo - Università di Milano
Le mucopolisaccaridosi (MPS) rappresentano un gruppo di patologie da accumulo lisosomiale causate dal deficit degli enzimi che catalizzano la degradazione dei glicosaminoglicani - GAG (mucopolisaccaridi). A seconda del tipo di deficit enzimatico può essere ostacolata la degradazione del dermatansolfato, eparansolfato, cheratansolfato, condroitinsolfato e acido ialuronico, singolarmente o in combinazione. L’accumulo lisosomiale dei GAG porta alla progressiva disfunzione di cellule, tessuti e organi.
Sono noti undici enzimi carenti che danno origine a sette forme distinte di mucopolisaccaridosi. Notevoli sono le differenze nelle frequenze delle diverse MPS nella popolazione generale; la MPS II è più comune in Israele e la MPS IV in Irlanda del Nord. La Sindrome di Sanfilippo tipo B ha una prevalenza maggiore in Grecia e il tipo A in Inghilterra.
Le MPS sono patologie molto rare e le stime sulla loro incidenza variano. La frequenza è di circa 1 affetto ogni 30-150.000 nati vivi.
Sono malattie che si trasmettono con modalità autosomica recessiva, tranne nel caso della MPS tipo II che è X-linked. La correlazione tra la gravità della malattia ed il genotipo è talvolta possibile, ma è generalmente difficile predire l’effetto delle mutazioni nonsenso.
Le MPS condividono molti sintomi clinici, sebbene con diversi gradi. I sintomi comprendono un decorso cronico e progressivo, un interessamento multisistemico, organomegalia, disostosi multipla e anomalie facciali rispecchiando così la gravità delle conseguenze del difetto del metabolismo dei GAG soprattutto nelle fasi di rapida crescita e di sviluppo dell’organismo umano.
Possono essere interessati dalla patologia l’udito, la vista, l’apparato respiratorio, la funzione cardiovascolare, la motilità articolare.
Un grave ritardo mentale è presente nella MPS IH (Sindrome di Hurler), nella forma grave di MPS II (Sindrome di Hunter) e in tutti i sottotipi di MPS III (Sindrome di Sanfilippo) mentre negli altri tipi l’intelligenza può rimanere normale.
Complicanze cliniche delle MPS sono elencate di seguito.
IDROCEFALO: Nei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi si osserva un lento, progressivo allargamento ventricolare, dovuto alla combinazione dell’atrofia corticale secondaria alla degenerazione del sistema nervoso centrale e ad un difetto nel riassorbimento del liquido cerebrospinale, dovuto alla sottigliezza delle meningi e alla disfunzione delle granulazioni di Pacchioni nei villi aracnoidali. Non sono comuni sintomi acuti come vomito o papillledema associati. La TAC encefalo rileva frequentemente un idrocefalo da lieve e grave (MPS I, II, III). Tutti i pazienti con allargamento ventricolare mostrano un ritardo mentale e il grado di allargamento si correla con la gravità del ritardo. Pazienti con TAC normale e intelligenza conservata possono appartenere a due soli tipi di MPS: Sindrome di Scheie e forma lieve di Sindrome di Hunter.
Sono spesso indicate procedure, palliative, di derivazione ventricolo-peritoneale per migliorare la qualità di vita di questi soggetti.
COMPRESSIONE DEL MIDOLLO SPINALE: La compressione del midollo spinale si riscontra comunemente nei pazienti affetti da MPS IV, ma è stata descritta in tutte le MPS, eccetto che nella MPS III e IX. La compressione del midollo spinale può avvenire per la sublussazione legata all’instabilità dell’articolazione atlantoassiale e all’ipoplasia odontoidea. Al fine do ottimizzare il timing dell’intervento chirurgico di stabilizzazione della colonna mediante fusione posteriore nella MPS IV è raccomandata una RMN della colonna cervicale al momento della diagnosi e a successivi intervalli regolari di tempo. E’ comune nelle MPS I, II e IV una progressiva compressione del midollo spinale con successiva mielopatia imputabile all’ispessimento della dura madre.
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velocità di progressione e il grado della cifosi lombare sono variabili. Le complicanze neurologiche non sono comuni perchè la collocazione della deformità è normalmente sotto il tronco.
BRONCOPATIA OSTRUTTIVA: Contribuiscono alla broncopatia ostruttiva una trachea assottigliata, corde vocali ispessite, un tessuto ridondante nelle vie aeree superiori e una macroglossia. Nei pazienti gravemente compromessi è comunemente presente una ostruzione intermittente che può portare ad apnee durante il sonno. La tracheostomia può portare ad un netto miglioramento sintomatico per i soggetti con apnea ostruttiva. in caso di diffusa ostruzione delle vie aeree, ipersonnolenza diurna, respiro rumoroso, ipoventilazione alveolare, l’apnea ostruttiva del sonno può essere trattata con successo mediante l’applicazione di un alta pressione positiva continua e di ossigeno supplementare. L’adenotonosillectomia è eseguita di frequente per correggere la disfunzione della tuba di Eustachio e per ridurre la broncocostrizione.
MALATTIA CARDIOVASCOLARE: Nella maggior parte dei soggetti affetti da MPS in modo da lieve a grave, sono presenti segni clinici di patologia cardiaca. Valvulopatie, ispessimento miocardico, ipertensione sistemica e polmonare e stenosi coronarica con ischemia contribuiscono allo scompenso cardiaco congestizio e a casi di improvviso collasso cardio-circolatorio.
L’insufficienza mitralica è il disturbo più frequente nella MPS IH e nella forma grave della MPS IH/S, MPS IS, MPS IV e VI.
VISTA: L’offuscamento corneale è comune nelle MPS I, IV, VI e VII e può portare ad una significativa compromissione della vista. E’ stato eseguito il trapianto di cornea, ma i risultati a lungo termine, non sempre sono positivi, in quanto questi pazienti possono avere comunque un deficit visivo conseguente ad interessamento di retina e nervo ottico. Il glaucoma è una complicanza in molti casi di MPS, in quanto la rete trabecolare è solitamente ingorgata da GAG e la sclera e la cornea sono assottigliate. Nella MPS I, II e III si ha solitamente una degenerazione retinica che porta ad un progressivo decremento della visione periferica e alla cecità notturna.
UDITO: E’ frequente nelle MPS una sordità di origine sia meccanica che neurosensoriale. La sordità è stata attribuita a tre cause: le frequenti infezioni dell’orecchio medio, le deformazioni degli ossicini e alterazioni a carico dell’orecchio interno. Sono necessarie strategie di supporto audiologico (apparecchi acustici) e meccanici (drenaggi transtimpanici) per mantenere la migliore qualità di vita possibile.
RIGIDITA’ ARTICOLARE: La rigidità articolare è un reperto comune nelle MPS, eccetto che nella Sindrome di Morquio, in cui vi è lassità legamentosa. La limitazione del movimento e la rigidità articolare possono portare ad una significativa perdita di funzione.
Si assiste ad una deformità progressiva delle metafisi con assottigliamento delle capsule articolari secondaria all’accumulo di GAG e alla fibrosi.
SINDROME DEL TUNNEL CARPALE: E’ una complicanza molto comune nelle MPS, ma nella maggior parte dei pazienti i tipici segni della malattia (dolore, formicolio o intorpidimento) non si manifestano fino a che non si sia instaurata una grave compromissione. Proprio per l’alta incidenza di tale disturbo, si raccomanda routinariamente l’esecuzione di elettromiografia e la valutazione della velocità di conduzione nervosa. la decompressione chirurgica del nervo mediano ha portato ad una completa restituzione della motilità della mano in alcuni, e ad un parziale miglioramento in altri. Per ottenere i risultati migliori, la decompressione nervosa dovrebbe avvenire ad uno stadio precoce, prima dell’instaurarsi di un danno nervoso grave.
La ricerca dei glicosaminoglicani urinari è stato il primo metodo disponibile per la diagnosi di mucopolisaccaridosi e rappresenta tuttora un utile strumento di indagine preliminare. Il dosaggio può essere eseguito su un campione di urine delle 24 ore (previo isolamento dei GAG mediante precipitazione con CPC al 10%) oppure su un campione di urine estemporaneo. L'identificazione dei glicosaminoglicani urinari può aiutare a discriminare tra le grandi classi di Mucopolisaccaridosi, ma non permette di distinguere i diversi sottogruppi.
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con blue dimetilene offre una stima della concentrazione dei glicosaminoglicani urinari. Entrambi i metodi sono specifici, sensibili, e semplici per la diagnosi e lo screening delle mucopolisaccaridosi. La diagnosi definitiva è stabilita mediante il dosaggio enzimatico. Sono generalmente usati come substrati per la misurazione degli enzimi lisosomiali il siero, i leucociti e i fibroblasti in coltura.
La terapia consiste in cure di supporto e in trattamento delle complicanze per i pazienti affetti da MPS che non sono candidati a terapie specifiche, quali la terapia enzimatica sostitutiva-ERT (che esiste attualmente per tre forme: la MPS I, MPS II e MPS VI) o il trapianto di midollo.
La terapia enzimatica sostitutiva per la MPS I è in commercio dal 2001. Il farmaco, Aldurazyme ® - Genzyme contiene il principio attivo laronidasi, α-L-iduronidasi umana ricombinante, variante polimorfica dell’enzima umano, prodotto tramite la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese. Il regime posologico è di 100U/kg di peso corporeo, somministrati tramite infusione endovenosa una volta ogni sette giorni ed ha come obiettivo il rendere disponibile l’enzima esogeno facilitando così la degradazione dei GAG a livello lisosomiale. Aldurazyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di MPS I per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della patologia, che vengono rallentate nella loro progressione. Dal momento che l’enzima non è in grado di passare la barriera emato-encefalica, non ci si aspetta che l’impiego del prodotto possa ridurre i sintomi associati all’accumulo di GAG a livello del Sistema Nervoso Centrale.
La MPS II, la cui incidenza è compresa tra 1/72.000 e 1/132.000 nati vivi, è dovuta al deficit di iduronato- 2-sulfatasi, che causa l'accumulo nei lisosomi di due specifici mucopolisaccaridi, il dermatan solfato e l'eparan solfato.In aggiunta al trattamento sintomatico, che richiede un approccio multidisciplinare, non viene consigliato il trapianto allogenico di midollo osseo, in quanto non previene il ritardo mentale. Nel 2007, è stata rilasciata dall'UE l'autorizzazione di immissione in commercio della terapia enzimatica sostitutiva con infusione dell'enzima ricombinante (Elaprase ® - Shire contiene il principio attivo idursulfasi) in qualità di farmaco orfano finalizzato al trattamento a lungo termine dei pazienti. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato un miglioramento della deambulazione e del quadro respiratorio e miglioramenti significativi a livello epatico, splenico e cardiaco. Tuttavia, non sono stati descritti miglioramenti del quadro neurologico.
La MPS VI, la cui prevalenza varia tra 1/250.000 e 1/600.000 nati, è dovuta al deficit delll'enzima N-acetilgalattosamina-4-sulfatasi (o arilsulfatasi B), che determina l'accumulo lisosomiale di dermatan solfato. Il trapianto allogenico di midollo osseo è efficace nei confronti del danno cardiaco, dei dismorfismi e dell'epatomegalia, ma ha effetti minimi sui sintomi ossei ed articolari. Al momento, la terapia sostitutiva enzimatica con infusioni settimanali dell'enzima ricombinante (Naglazyme ® - Biomarin contenente il principio attivo galsulfasi) è l'opzione terapeutica di elezione, anche se i suoi effetti sui sintomi ossei sono limitati. Nel 2006 la galsufasi ha ottenuto l'autorizzazione da parte dell'UE di immissione nel mercato come farmaco orfano.
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