M. Spada
Clinica Pediatrica, Università di Torino Basi biochimiche e genetiche
La malattia di Fabry è una patologia ereditaria del metabolismo lisosomiale causata dal difetto di α-galattosidasi A (α-Gal A), enzima lisosomiale a funzione idrolasica deputato al catabolismo di ceramidi complessi. La patogenesi della malattia è caratterizzata dall’ accumulo progressivo di globotriaosilceramide (GL3) e di altri sfingolipidi. Questo accumulo avviene principalmente nei lisosomi delle cellule endoteliali del sistema vascolare, ma può interessare molti altri tessuti (1). La malattia riconosce una ereditarietà di tipo X-linked, in quanto il gene che codifica per l’α-Gal A (locus GLA) è stato clonato sul cromosoma X. Manifestazioni cliniche
In età pediatrica e durante l’adolescenza le principali manifestazioni cliniche della malattia sono rappresentate dall’angiocheratosi, da episodi ricorrenti di acroparestesie, ipoidrosi, opacità corneali e proteinuria. In seguito, il danno endoteliale che si produce nel sistema microvascolare conduce ad insufficienza renale terminale (ESRD), che rappresenta la complicanza d’organo più frequente della malattia di AF. L’insufficienza renale si manifesta normalmente fra la terza e la quinta decade di vita. I pazienti possono inoltre presentare patologia cerebrovascolare acuta (stroke, TIA) e un severo interessamento cardiaco, quale coronaropatia e cardiomiopatia ipertrofica (2)
Si riconoscono altre forme cliniche della malattia, caratterizzate dalla mancanza dei markers fenotipici classici come l’angiochetaroma e le acroparestesie, nelle quali l’ESRD (variante renali) oppure la cardiomiopatia ipertrofica (variante cardiaca) rappresentano l’unica o la prevalente espressione clinica. Come atteso dal modello genetico X-linked, nei pazienti maschi emizigoti la malattia si presenta nella forma più severa, ma è molto importante sottolineare che, a differenza di altre patologie genetiche correlate al cromosoma sessuale, anche le femmine eterozigoti possono sviluppare le complicazioni renali, cardiache o cerebrali (3). Risulta quindi mandatorio di fronte ad un sospetto clinico di malattia di Fabry allargare a tutto l’ambito familiare le indagini diagnostiche al fine di una corretto consiglio genetico.
La diagnosi
La diagnosi formale di malattia di Fabry nei maschi emizigoti viene effettuata con il dosaggio leucocitario dell’ α-Gal A. Questa procedura permette di individuare due categorie di pazienti:
un primo gruppo caratterizzato da un difetto biochimico completo (attività enzimatica assente o •
molto ridotta)
un secondo gruppo in cui si osserva un difetto parziale (attività enzimatica residua fino al 30-35 % del •
normale). È molto utile, soprattutto ai fini delle indagini familiari, effettuare per ogni paziente l’analisi molecolare del gene GLA per l’individuazione delle mutazioni causali.
Nelle femmine eterozigoti la determinazione enzimatica, come in tutte le patologie metaboliche X-linked, può non essere informativa e si deve necessariamente ricorrere all’ analisi molecolare del gene GLA, che codifica per l’ enzima α-Gal A, ai fini di una diagnosi formale.
Aspetti terapeutici
Le uniche strategie terapeutiche per i pazienti Fabry sono state per lungo tempo la dialisi e il trapianto renale, ma recentemente la disponibilità della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) ha permesso un approccio terapeutico innovativo, come avvenne dieci anni fa per la malattia di Gaucher.
Gli effetti clinici dell’infusione endovenosa dell’enzima α-Gal A ricombinante sono stati valutati in due studi clinici controllati, che hanno coinvolto rispettivamente 58 pazienti in un trial (4) e 26 pazienti nell’altro (5). In particolare nel primo studio è stato dimostrato che, in vario grado, la terapia enzimatica è ben tollerata, può ridurre la concentrazione plasmatica, urinaria e tissutale renale del GL3, preservare nel
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tempo la funzione renale e migliorare significativamente l’istologia glomerulare. Questi dati hanno avuto una robusta conferma a livello clinico nello studio di estensione durato cinque anni (6).
Questi studi sono stati effettuati su una popolazione di pazienti adulti, che presentano una storia di malattia e un accumulo tissutale più importante rispetto ai pazienti Fabry più giovani. A riguardo, è importante sottolineare che recentemente la ERT può anche considerata in età pediatrica e adolescenziale al fine di prevenire o fare regredire i primi segni clinici della malattia di Fabry (7).
Il trattamento enzimatico sostitutivo nella malattia di Fabry dovrebbe essere quindi considerato nelle seguenti categorie di pazienti:
a) pazienti in dialisi per la prevenzione della patologia cerebrovascolare e cardiaca
b) pazienti trapiantati di rene per la prevenzione della patologia cerebrovascolare e cardiaca
c) pazienti con proteinuria isolata o insufficienza renale iniziale per il controllo della progressione della nefropatia
d) pazienti con cardiomiopatia, turbe del ritmo, malattia coronarica e) pazienti con vasculopatia cerebrale
f) pazienti ancora asintomatici o paucisintomatici (età pediatrica, adolescenza) per la totale prevenzione della patologia d’organo
Prevenzione e screening
E’ evidente che i nuovi orizzonti terapeutici rendono la malattia di Fabry un modello privilegiato di medicina preventiva. Poiché questo è uno dei pochi disordini genetici in cui è disponibile una terapia causale, è necessario sviluppare anche in età pediatrica progetti di screening della malattia (8) che consentano una diagnosi e una terapia precoci.
Bibliografia
1. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967 ;276:1163-7.
2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, Grabowski G, Packman S, Wilcox WR. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138:338-46.
3. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt-Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L, Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP; Fabry Registry. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008;93:112-28.
4. CM Eng, N Guffon, WR Wilcox, et al. Safety and efficacy of recombinant human α-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med. 2001;345:9-16.
5. R Schiffmann, JB Kopp, HA Austin, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease. A randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:2743-2749.
6. Germain DP, Waldek S, Banikazemi M, Bushinsky DA, Charrow J, Desnick RJ, Lee P, Loew T, Vedder AC, Abichandani R, Wilcox WR, Guffon N. Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2007 ;18:1547-57.
7. Wraith JE, Tylki-Szymanska A, Guffon N, Lien YH, Tsimaratos M, Vellodi A, Germain DP. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy with agalsidase beta: an international, open-label study in pediatric patients with Fabry disease. J Pediatr. 2008;152:563-570.
8. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79:31-40.
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