Guardabassi Luca
Department of Disease Biology, Faculty of Life Science, University of Copenhagen, Danimarca
Key words: MRSA, MRSP, antibioticoresistenza
La meticillina è una penicillina modificata ad azione antistafilo- coccica che fu introdotta in medicina umana agli degli anni ’60 per contrastare l’emergenza della resistenza alla penicillina in Staphylococcus aureus. La resistenza alla meticillina fu osserva- ta nel periodo immediatamente successivo all’introduzione del farmaco. Gli stafilococchi meticillino-resistenti tramite acquisco- no per via orizzontale di un gene denominato mecA che codi- fica una Penicillin Binding Protein (PBP2a) con bassa affinità per i betalattamici e conferisce resistenza a tutti i betalattamici, cefalosporine incluse. Sebbene l’uso della meticillina sia stato gradualmente abbandonato in seguito alla scoperta delle cefalo- sporine, i ceppi di S. aureus caratterizzati da questo meccanismo di resistenza sono tuttora denominati come meticillino-resistenti (MRSA). Gli MRSA spesso sono associati a resistenze verso altre classi di antimicrobici utilizzate in alternativa ai betalattamici nel trattamento delle infezioni stafilococciche.
Gli MRSA sono stati a lungo confinati in ambiente ospedaliero e solo nell’ultimo decennio si sono diffusi prima nella società civile e poi nella popolazione animale. Infezioni umane causate dal clone suino di MRSA denominato come Sequence Type (ST)398 è stata riportato per la prima volta in Olanda nel 2004. Negli anni successivi MRSA ST398 si è diffuso su scala globale, prevalen- temente nel suino ed in misura minore in altre specie animali (1). Più o meno nello stesso periodo la resistenza alla meticillina è emersa in altri lignaggi genetici di S. aureus di origine anima- le (e.g. MRSA ST9 nei suini in Asia) e in specie stafilococciche d’interesse veterinario, quali S. pseudintermedius e S. schleiferi nei piccoli animali. In particolare, un clone meticillino-resistente di S. pseudintermedius (MRSP ST71) si è diffuso rapidamente nella popolazione canina in Europa ed attualmente è motivo di forte preoccupazione per via della sua elevata multiresistenza ai farmaci comunemente usati nella terapia delle infezioni causate da questo batterio (2).
Lo scopo di questa comunicazione è quello di raffrontare e di- scutere le problematiche di sanità pubblica e animale relative alla recente comparsa di MRSA ST398 nei suini e di MRSP ST71 nei piccoli animali.
MRSA ST398 nei suini.
Come altri membri della specie, MRSA ST398 non è un agen- te patogeno importante nei suini. Generalmente l’infezione è subclinica e ha un impatto limitato sulla produttività. MRSA ST398 si diffonde verticalmente attraverso la piramide produttiva dell’industria suinicola. Un studio europeo condotto su 1.600 al- levamenti da riproduzione e 3.473 allevamenti di suini da ingras- so in 26 nazioni ha dimostrato una forte associazione positiva tra la prevalenza di MRSA ST398 nei duei tipi di allevamento (Figure 1)(3). Successivamente uno studio olandese ha eviden- ziato come il 79% delle aziende che hanno un fornitore MRSA- positivo siano anch’esse positive, sottolineando l’importanza del commercio di suini contaminati nella transmissione di MRSA ST398 tra aziende (4).
MRSA ST398 è resistente alle tetracicline, che sono fra gli an- tibiotici più utilizzati nella produzione del suino. Quindi l’uso di
tetracicline e di zinco antibiotici potrebbe favorire la transmissio- ne di questo batterio fra i suini all’interno dell’azienda. Sebbene sia stato isolato da vari alimenti di origine animale, non ci sono prove che l’assunzione di alimenti contaminati possa aumen- tare il rischio di essere infetti o di diventare portatori sani. La transmissione all’uomo avviene attraverso il contatto diretto con animali positivi o indirettamente tramite esposizione all’ambien- te di aziende contaminate. Elevate percentuali di colonizzazione sono state riscontrate negli allevatori e nei veterinari, fra i quali sono stati riportati numerose casi d’infezione, sopratutto in Olan- da (1-2).
Figura 1. Associazione positiva fra la prevalenza di MRSA ST398 in allevamenti di suini da riproduzione ed in allevamenti di suini da ingrasso (EFSA 2008).
La transmissione secondaria a persone che non lavorano a con- tatto con i suini sembra essere poco frequente. Il flusso limita- to di MRSA ST398 dagli allevamenti alla comunità suggerisce che questo stafilococco di origine suina non è adattato all’ospite umano. Rispetto agli MRSA di origine umana è meno resistente ai farmaci non-betalattamici e non contiene alcuni fattori di viru- lenza come la leucocidina Panton-Valentine (PVL), una tossina ritenuta responsabile di necrosi dei tessuti.
MRSP ST71 nei cani.
La resistenza alla meticillina è emersa in S. pseudintermedius quasi 40 anni dopo il primo rilevamento di MRSA nell’uomo. I pri- mi casi d’infezione da MRSP nel cane e nell’uomo furono ripor- tati negli Stati Uniti nel 1999. Da allora la prevalenza di MRSP è aumentata esponenzialmente su scala globale. Secondo dati
pubblicati negli ultimi due anni la prevalenza fra isolati clinici di S. pseudintermedius oscilla fra il 4 ed il 66% a seconda della nazione (Tabella 1). I due cloni responsabili della diffusione di MRSP in Europa e in America del Nord sono stati denominati ST71 e ST68, rispettivamente, sulla base del metodo Multi Lo- cus Sequence Typing (MLST).
Tabella 1. Prevalenza di MRSP in S. pseudintermedius isolati da campioni diagnostici prelevati da piccoli animali.
Autore Anno No. ceppi Paese Prevalenza
Kawakami et al. 2010 170 Giappone 66%
Yoo et al. 2010 74 Corea 34%
Bemis et al. 2009 404 USA 30%
De Lucia et al. 2010 48 Italia 21%
Penna 2010 35 Brasile 16%
Chrobak et al. 2011 221 Polonia 12%
Ruscher et al. 2009 821 Germania 6%
SVARM 2011 444 Svezia 4%
Il clone epidemico europeo MRSP ST71 è significativamente più resistente ai farmaci non-betalattamici rispetto ai ceppi meticilli- no-sensibili ma anche rispetto ad altri lignaggi genetici di MRSP (Table 2). Nella migliore delle ipotesi, le opzioni terapeutiche per la cura d’infezioni causate da questo clone sono limitate ad an- timicrobici che hanno varie controindicazioni nel cane, come le tetracicline, il cloramfenicolo, la rifampicina e la nitrofurantoi- na. Questa situazione ha indotto alcuni veterinari ad utilizzare antibiotici non autorizzati per uso veterinario e classificati come farmaci di ultima fascia nella terapia di gravi infezioni batteriche nosocomiali, quali la vancomicina ed il linezolid.
Tabella 2. Resistenza ai farmaci non-betalattamici in ceppi meticillino-resistenti (MRSP) e meticillino-sensibili (MSSP) di S. pseudintermedius isolati da campioni clinici.
Autore No. ceppi Clinda FQs S-TMP Tet Gen MRSP ST71 Ruscher et al. 2009 76 99% 99% 100% 90% 99% Perreten et al. 2009 76 97% 100% 100% 68% 70% Chrobak et al. 2011 23 96% 96% N.D. N.D. 96% Other MRSP Morris et al. 2006 57 35% 55% 68% 42% 81% Bemis et al. 2009 90 91% 91% 97% 95% 33% Perreten et al. 2009 27 67% 56% 41% 74% 56% MSSP Pedersen et al. 2007201 27% 1% 3% 24% N.D. Bemis et al. 2009 204 12% 4% 20% 33% 5% Chrobak et al. 2011 56 27% 2% N.D. N.D. 10% Rubin et al. 2011 60 13% 0% 5% 34% 0%
Un numero crescente di studi ha rilevato la presenza di MRSP in veterinari e proprietari di piccoli animali. Sebbene l’incidenza delle infezioni da MRSP sia ancora molto bassa nell’uomo, il po- tenziale zoonosico di questo stafilococco patogeno deve esse- re valutata con molta attenzione, anche in considerazione della sua comparsa molto recente. La frequenza di infezioni umane potrebbe essere sottovalutata in quanto esiste un elevato rischio di errore nell’identificazione di MRSP nei laboratori diagnostici di medicina umana. Infatti S. pseudintermedius è generalmente negativo alla prova della coagulasi su vetrino, la cefoxitina non è un buon rilevatore della meticillino resistenza in questa specie ed i breakpoints non coincidono con quelli utilizzati per l’iden-
tificazione degli MRSA. Indipendentemente da potenziali rischi zoonosici, veterinari e proprietari di piccoli animali possono fun- gere da vettori per la trasmissione di MRSP ST71 da animale ad animale. Questo elemento è particolarmente importante dal punto di vista epidemiologico visto che MRSP ST71 ha una no- tevole predisposizione alla contaminazione degli ambienti clinici e alle infezioni nosocomiali.
CONCLUSIONI
I dati scientifici attualmente a disposizione indicano che MRSA ST398 è un problema di sanità pubblica, mentre MRSP ST71 è principalmente un problema di sanità animale. I rischi zoonosici associati a MRSA ST398 sembrano essere confinati a perso- ne che vivono o lavorano in contatto con i suini o con altri tipi di animali da reddito. Inoltre il grado di antibioticoresistenza e virulenza è inferiore a quello degli MRSA di origine umana. Allo stato attuale, MRSA ST398 è particolarmente temuto in paesi caratterizzati da una bassa prevalenza di MRSA nell’uomo ed da una elevata produzione di suini, come l’Olanda e la Dani- marca. Un eventuale aumento della prevalenza di MRSA nella popolazione a causa della introduzione di questo stafilococco suino metterebbe a serio rischio la politica “search and destroy” adottata da questi paesi, con gravi ripercussioni economiche sul sitema sanitario nazionale.
Le problematiche di sanità pubblica e animale relative alla com- parsa di MRSP ST71 nei piccoli animali sono completamente diverse. Dal punto di vista della salute animale, questo stafilo- cocco multi-resistente rappresenta il più grave problema di anti- bioticoresistenza mai osservato nella storia della medicina vete- rinaria. Data la sua crescente diffusione e le difficoltà intrinseche nella scelta di una terapia antibiotica efficace e sicura, MRSP ST71 è da considerarsi una vera e propria minaccia alla salute dei piccoli animali. L’uso diffuso di cefalosporine e fluorochino- loni nei piccoli animali è destinato a favorire nei prossimi anni una ulteriore diffusione di MRSP ST71, con conseguenze che potrebbero risultare devastanti sulla salute di questi animali. Diverse sono anche le misure necessarie al controllo ed alla pre- venzione di questi due tipi di stafilocchi meticillino-resistenti d’n- teresse veterinario. Misure di igiene e di biosicurezza negli alle- vamenti suini sono utili a minimizzare il rischio che MRSA ST398 si trasmetta agli allevatori e tramite essi si propaghi alla comu- nità e agli ospedali. Il controllo e la prevenzione di MRSP ST71 sono legati a vari fattori quali i) l’implementazione di linee guida nazionali per l’uso razionale e responsabile dell’antibioticotera- pia nei piccoli animali; ii) l’adozione di programmi per il controllo dell’infezione nelle strutture veterinarie; ed infine iii) lo sviluppo e l’utilizzazione di prodotti antimicrobici alternativi, quali shampoo ed altri prodotti antisettici ad uso topico. Sebbene i rischi per la salute pubblica appaiano essere limitati allo stato attuale delle nostre conoscenze, veterinari ed proprietari di piccoli animali do- vrebbero essere sensibilizzati circa il potenziale rischio zoonosi- co associato alla diffusione di MRSP ST71. Inoltre il personale presso laboratori diagnostici di medicina umana dovrebbe esse- re addestrato a identificare i ceppi MRSP correttamente al fine di attuare una sorveglianza epidemiologica nell’uomo.
RIFERIMENTI
1. Smith and Pearson 2011. Vector Borne Zoonotic Dis. 11, 327- 339.
3. Weese and van Duikeren 2010. Veterinary Microbiology 140, 418-419.
4. European Food Safety Authority (EFSA) 2008. (http://www. efsa.europa.eu/en/efsajournal/doc/1597.pdf)