CooRdinatoRe A. Bertolino
distinte funzioni delle due isoforme dei recettori d2 della dopamina
A. Usiello, E. Borrelli*
CEINGE Biotecnologie Avanzate, Napoli; * University of
California, Irvine
Il meccanismo di segnalazione dei recettori D2 del- la dopamina regola funzioni fisiologiche associate alla locomozione, alla produzione di ormoni ed agli effetti indotti da droghe da abuso. I recettori D2 per la dopamina sono anche bersagli noti di antipsicoti- ci utilizzati per trattare disturbi neuropsichiatrici quali la schizofrenia. Attraverso un meccanismo di splicing alternativo, il gene del recettore D2 codifica per due isoforme distinte a livello molecolare, D2S e D2L che, inizialmente, si pensava avessero la stessa funzione. Noi dimostriamo, tuttavia, che in vivo questi recettori
svolgono ruoli differenti. Infatti, D2L agisce principal- mente a livello delle funzioni postsinaptiche, mentre i recettori D2S svolgono prevalentemenete funzioni di autorecettore presinaptico. In particolare dimostriamo nel presente lavoro di ricerca che gli effetti catalettici dell’aloperidolo, antipsicotico tipico ampiamente uti- lizzato anche in clinica, non sono presenti in topi che non presentano D2L. Questo suggerisce che l’alope- ridolo agisce specificamente su D2L, con importanti implicazioni per quanto concerne il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici. La mancanza dell’isoforma D2L nei topi knock out, mette in evidenza altresì che l’overespressione dei recettori D2S a livello dei me- dium spiny neuron esercita un’azione inibitoria sulle funzioni mediate dal recettore D1, ed evidenzia un cir- cuito inibitorio, ancora sconosciuto, di segnalazione tra i recettori della dopamina.
Stress, sistema dopaminergico e modulazione della plasticità neuronale
M.A. Riva
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Il sistema dopaminergico riveste un ruolo importante per le disfunzioni che caratterizzano la schizofrenia ed altre patologie psichiatriche. Infatti, si ritiene che un’aumen- tata attività delle vie mesolimbiche possa essere respon- sabile della componente psicotica, mentre una ridotta funzionalità delle vie dopaminergiche mesocorticali contribuisce ai deficit della funzionalità cognitiva. Inoltre lo stress, uno dei principali fattori precipitanti nelle pato- logie psichiatriche, modula il sistema dopaminergico e potrebbe pertanto alterarne la funzionalità e responsività, sia acutamente che cronicamente. Tali modificazioni non sono unicamente determinate dall’efficienza dei mecca- nismi di rilascio della dopamina, ma sono anche la con- seguenza di alterazioni nei meccanismi intracellulari di trasduzione del segnale e trascrizione genica.
Nel nostro laboratorio abbiamo in particolare studiato la modulazione di alcune proteine di trasduzione, come ad esempio ERK1/2 e GSK3ß, e di fattori neurotrofici, come BDNF ed FGF2, importanti nei meccanismi di plasticità cellulare al fine di valutarne la regolazione in risposta a stress o trattamento con farmaci antipsicotici.
I nostri studi hanno, per esempio, evidenziato che uno stress cronico determina una ridotta espressione della neurotrofina BDNF in corteccia prefrontale. Inoltre men- tre un’iniezione acuta di un agente pro-dopaminergico, la cocaina, aumenta i livelli di mRNA di BDNF in animali controllo, tale effetto non si osserva quando la cocaina è somministrata ad animali stressati cronicamente a suggeri- re un possibile deficit dei meccanismi di plasticità neuro- nale attivati dalla dopamina. La differente modulazione, in corteccia prefrontale, di fattori neurotrofici o proteine di trasduzione del segnale da parte di farmaci antipsicotici di prima o seconda generazione suggerisce anche che tali meccanismi potrebbero essere rilevanti per il diverso profi- lo di attività di tali farmaci sulla funzionalità cognitiva. I nostri dati evidenziano pertanto che la funzionalità e resilienza neuronale possono essere regolate sia dalla componente ambientale, lo stress, che dai farmaci attra- verso meccanismi intracellulari di plasticità neuronale correlabili al sistema dopaminergico.
genetica del signaling di dopamina e schizofrenia: associazione con diagnosi, sintomi e risposta al trattamento
G. Caforio
Gruppo di Neuroscienze Psichiatriche, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Sezione di Psichiatria e Medicina Comportamentale, Università di Bari
Il ruolo della dopamina (DA) nella patofisiologia della
schizofrenia è stato messo in evidenza in numerosi lavori nel corso degli ultimi anni ed ha costituito la base bio- logica di quella che è oggi nota come “ipotesi dopami- nergica della schizofrenia”. A livello molecolare l’effetto della DA dipende dal suo legame con specifiche pro- teine recettoriali e l’entità del signaling dopaminergico è largamente connessa alla disponibilità di tali recettori bersaglio, alla modulazione della loro attività ad opera di altri sistemi neuro-trasmettitoriali ed alla disponibilità della stessa DA in sede sinaptica. Pertanto, vari sistemi recettoriali e di conseguenza vari geni d’interesse, han- no un coinvolgimento nel signaling dopaminergico. I recettori dopaminergici di tipo D2 sono a lungo risultati implicati nella patofisiologia e nel trattamento della schi- zofrenia. Tale associazione è stata fondata sull’evidenza che, tanto l’effetto terapeutico di alcuni farmaci antipsi- cotici (AP), quanto il loro profilo di tollerabilità (soprat- tutto in termini di EPS) riconoscevano nella trasmissione dopaminergica D2-mediata, e nel blocco recettoriale di tipo D2 in particolare, un substrato biologico comune. Il gene DRD2, codificante per il recettore D2, presenta alcune variazioni con una rilevanza funzionale una delle quali riguarda la sua regione promoter e risulta avere un impatto sull’espressione totale del recettore, ed altre due mostrano un impatto sull’espressione dei D2 presinaptici. Tra i sistemi deputati alla disponibilità della DA a livello sinaptico si annovera il trasportatore della DA (DAT) e la Catecol-O-metiltransferasi (COMT) rispettivamente im- plicati nel catabolismo a livello dello striato e della cor- teccia prefrontale. Nel presente lavoro si procederà alla valutazione del ruolo di alcune varianti funzionali di geni con comprovato impatto sul signaling dopaminergico, in termini di associazione con la diagnosi di schizofrenia, gravità dei sintomi negativi e positivi, performance cogni- tive ed eventuale risposta al trattamento. Tale valutazione coinvolgerà un campione di pazienti schizofrenici in te- rapia stabile o seguiti longitudinalmente con AP.
bibliografia
Bertolino A, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Sinibaldi L, Douzgou S, et al. COMT Val(158)Met polymorphism pre-
dicts negative symptoms response to treatment with olanza- pine in schizophrenia. Schizophr Res 2007;95:253-5.
Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, et al. Polymorphisms in human dopamine D2 receptor gene affect
gene expression, splicing, and neuronal activity during working memory. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:20552-7.
Modulazione genetica del signaling di dopamina sulle funzioni cerebrali nella schizofrenia
G. Blasi
Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università di Bari
Una mole consistente di studi ha dimostrato che la do- pamina è un neurotrasmettitore chiave per l’esecuzione
di funzioni cerebrali specifiche. Fra queste, quelle asso- ciate ad abilità di tipo motorio, cognitivo ed emotivo, sembrano avere una stretta relazione con il signaling dopaminergico.
La schizofrenia è un disturbo caratterizzato da fenotipi comportamentali comprendenti non solo i classici sintomi positivi e negativi, ma anche deficit delle funzioni motorie, cognitive ed emotive. Evidenze convergenti hanno indica- to l’estrema rilevanza di fattori genetici nell’insorgenza di questo disturbo. Altri numerosi dati hanno inoltre suggeri- to che l’alterazione del signaling dopaminergico potrebbe essere coinvolto in maniera cruciale nella patofisiologia
della schizofrenia. D’altro canto, il tono dopaminergico è modulato in maniera differenziale da caratteristiche genetiche specifiche. Questo aspetto si ripercuote sulla neurobiologia e sul comportamento per i quali il segnale dopaminergico è cruciale, e ne modula l’espressione fe- notipica, sia fisiologica, sia associata alla schizofrenia. In questa relazione, saranno esplorati i possibili nessi esistenti tra caratteristiche genetiche individuali, segna- le dopaminergico, funzioni cerebrali e schizofrenia, e saranno valutate le eventuali implicazioni per la com- prensione dei meccanismi patofisiologici alla base della schizofrenia e per la sua cura.
MercOledì 11 FebbraIO 2009 – Ore 11.10-13.10
Sala MaSaCCio